Политическая позиция советской делегации заключалась в том, что необходимо согласовывать отношения с принципами справедливости и равноправия всех миролюбивых стран, независимо от того, насколько большой военной мощью они располагают для предотвращения попыток агрессии. Предполагалось (по предварительной договоренности), что такого же курса придерживаются госсекретарь США Стеттиниус и министр иностранных дел Великобритании Иден.
Перед конференцией В.М. Молотов вылетел из Москвы в Вашингтон для встречи с президентом США Гарри Трумэном, сменившим на посту Франклина Рузвельта. Вместе с Молотовым на четырехмоторном самолете С-54 летели председатель ВЦСПС В.В. Кузнецов и сотрудники НКИД А.А. Соболев и С.К. Царапкин. Первая встреча – 22 апреля – длилась недолго и прошла в спокойной обстановке. Вторая беседа, состоявшаяся 23 апреля, была острой и свидетельствовала о том, что с политикой Рузвельта в отношении СССР покончено.
В отличие от Рузвельта, Трумэн относился к СССР с подозрительностью, а также твердо держал курс на главенствующее положение и руководящую роль Соединенных Штатов в мировой политике. Он не одобрял достигнутые ранее в Думбартон-Оксе и Ялте договоренности о принципе единогласия стран в Совете Безопасности, а также возможность использовать право вето. К тому же он обвинял советскую сторону в том, что она не выполняет Ялтинские решения по Польше. Свою встречу с Молотовым Трумэн провел в жесткой, почти агрессивной форме, заявив, что «позиция СССР не является аналогичной той, на которую претендуют США».
В числе активных сторонников антисоветского курса были также влиятельные члены американской делегации сенаторы А. Ванденберг и Дж.Ф. Даллес. Был предпринят ряд попыток затянуть решение вопроса об участии в конференции Украины и Белоруссии.
В этих условиях от членов советской делегации требовались немалые усилия для того, чтобы не допустить принятия неприемлемых для СССР решений и отстоять суть предложений, согласованных ранее на конференциях в Думбартон-Оксе и Ялте.